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藥審中心(CDE)近兩年技術疑難問題匯總,附新增11問

發布時間:2023-12-29 文章來源: 深圳市藥品檢驗研究院
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  1.藥品注冊審評期間,如何申請藥品通用名核定?

  對于在審的注冊申請,經技術審評認為需要進行藥品通用名核定的,由藥審中心提出并以發補或發函方式通知申請人進行藥品通用名核定。申請人也可致函藥審中心,提出通用名核定申請。

  2.對于境外已上市生物制品,是否可以通過一次性進口用于臨床試驗參照藥?

  根據《關于臨床試驗用生物制品參照藥品一次性進口有關事宜的公告》(2018 年第 94 號)符合以下條件、用于臨床試驗參照藥的生物制品,可予以一次性進口。

 ?。ㄒ唬﹪鴥纫呀浥鷾首?,但藥品研發機構或者生產企業無法及時從國內市場獲得的原研生物制品;

 ?。ǘ﹪庖焉鲜?、國內尚未批準注冊但已獲批開展臨床試驗的原研生物制品。

  根據《關于臨床試驗用生物制品參照藥品一次性進口有關事宜的公告》(2018 年第 94 號)符合以下條件、用于臨床試驗參照藥的生物制品,可予以一次性進口。

  3.對于單藥已獲批臨床試驗的兩個及兩個以上新分子實體聯合用藥的,應如何申報?是否可免于提交此前已提交的申報資料?

  考慮到上述單藥均未上市,應分別按照新的臨床試驗申請申報,并互相關聯。如此次申請與單藥申請重復的藥學資料可免于提交(但臨床混合用藥的情況除外)。但聯合用藥藥理毒理評價需結合單藥研究數據進行分析。因此,藥理毒理部分資料應按要求提交。

  4.對于境外已上市的治療艾滋病的新藥,是否可以提交境外取得的臨床試驗數據直接申報品上市注冊申請?

  對于境外已上市的治療艾滋病的新藥可以按照《關于優化藥品注冊審評審批有關事宜公告》(2018年第23號)第二天的要求進行審評和受理,申請人經研究認為不存在人種差異,可以提交境外取得的臨床試驗數據直接申報品上市注冊申請。

  5.生物制品申報生產時,如藥學研究資料、藥理毒理研究資料與臨床試驗申報資料無變化,是否可免報?

  對于非生物制品1類注冊申請,應按照《藥品注冊管理辦法》(局令第28號)附件3要求,治療用生物制品完成臨床試驗后報送資料項目1-6、15和29-38,預防用生物制品完成臨床試驗后報送資料項目1、2和12-18。對于生物制品1類注冊申請,應按照《關于適用國際人用藥品注冊技術協調會二級指導原則的公告》(2018年第10號)相關要求進行提交。

  6.進口藥品申報資料是否全部翻譯為中文?

  根據《藥品注冊管理辦法》,全部申報資料應當使用中文并附原文,其他文種的資料可附后作為參考。中文譯文應當與原文一致。

  7.審評過程中,主體變更的情況,該如何申報?

  對于在藥品注冊申請審評審批過程中,申請人機構名稱發生的變更,可按以下不同情況分別處理。  

 ?。ㄒ唬┤缟暾埲酥黧w不變,按照總局《關于進一步規范藥品注冊受理工作的通知》(食藥監藥化管〔2015〕122號)的要求,申請人可以提交公文方式向該藥品注冊申請的受理部門提出變更申請,由相應受理部門審核處理(如原省局受理的由省局報藥審中心修改申請信息;如由藥審中心受理的,藥審中心審核后直接修改申請信息)。  

 ?。ǘ┤缟暾埲酥黧w發生變更,但不涉及技術變化(如實際生產地址不變)。參照上述“(一)”辦理。

 ?。ㄈ┤缟暾埲酥黧w發生變更,且涉及技術變化(如實際生產地址變更等)。應由變更后的相應主體按照補充申請申報,該補充申請受理后與在審的藥品注冊申請關聯審評審批。

  8.對于原研曾在國內上市且國內已有多家同品種上市的化學仿制藥注冊分類判斷

  此類情況,考慮到該品種已有中國人的完整和充分的安全性、有效性數據作參考,可按化學藥品新4類進行申報。

  9.進口生物制品在中國進行國際多中心臨床試驗,是否允許同步開展I期臨床試驗?

  根據《關于調整進口藥品注冊管理有關事項的決定》〔2017〕35號,在中國進行國際多中心藥物臨床試驗,允許同步開展I期臨床試驗,取消臨床試驗用藥物應當已在境外注冊,或者已進入Ⅱ期或Ⅲ期臨床試驗的要求,預防用生物制品除外。

  10.臨床試驗申請是否適用《M4:人用藥物注冊申請通用技術文檔(CTD)》?

  臨床試驗申請也可適用《M4:人用藥物注冊申請通用技術文檔(CTD)》。

  11.以藥品為主的藥械組合產品如何申報?

  依據《關于藥械組合產品注冊有關事宜的通告》〔2009〕16號,申請人根據產品屬性審定意見,以藥品作用為主的藥械組合產品,需申報藥品注冊,并在申請表中注明“藥械組合產品”。同時,需按照《藥品注冊管理辦法》、《醫療器械注冊管理辦法》等相關法律法規提交申報資料。

  12.對于進口藥品再注冊申請,能否同時申報增加藥品規格的變更?

  此類情形不能同時申報。按照《關于進口藥品再注冊有關事項的公告》[2009]第18號,進口藥品再注冊不應同時申報改換產地、增加藥品規格的補充申請,改換產地、增加藥品規格必須按照補充申請的程序單獨申報。

  13.變更進口藥品的注冊代理機構如何申報?

  根據《關于進口藥品注冊受理工作有關問題的公告》〔2015〕162號,改變進口藥品的注冊代理機構,屬于補充申請第28項,應申報備案申請。

  14.受理通知書、補正通知書、繳費通知書等能否按照申請表/登記表中的通訊地址郵寄?

  目前,受理通知書等均郵寄到申請表/登記表中的注冊地址。如申請人擬按通訊地址或其他地址接收上述資料,請在申請表/登記表的“其他特別申明事項”中予以注明。

  15.已獲得I期臨床試驗批件,現已完成Ⅰ期臨床試驗,后續如何申報?

  按補充申請方式申請后續Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗。

  16.《關于調整進口藥品注冊管理有關事項的決定》(國際食品藥品監督管理總局令第35號)規定:“對于以國際多中心臨床試驗數據提出免做進口藥品臨床試驗的注冊申請,符合規定的可以直接批準進口”。申請人應在什么時候提交該品種核定藥品通用名的申請?

  對屬于35號令規定的過渡期情形的注冊申請,申請人可在審評過程中以公文方式向我中心提出申請,我中心將按程序轉由國家藥典委核定通用名。

  17.對于FDA批準的新劑型產品(505b2途徑),且橙皮書顯示該產品為RLD和RS,如申請進口注冊,應按5.1還是5.2類申報?

  按照當前法規,此類情形可按5.1類進行申報。

  18.改變進口藥品制劑所用原料藥的產地,應按何種事項申報?

  制劑變更原料藥產地,可能對制劑的質量造成一定影響,建議按需技術審評的補充申請進行申報。

  19.化學藥品生產過程中的干燥方式由盤式干燥變為流化床干燥,屬于幾類變更?

  生產過程中的干燥方式由盤式干燥變為流化床干燥,對產品質量可能產生顯著影響,根據《已上市化學藥品變更研究的技術指導原則》,屬于Ⅲ類變更。且干燥方式的變更可能影響產品的生物利用度,難溶性固體口服制劑,根據現行技術要求,需進行生物等效性試驗研究。

  20.創新單抗產品的臨床前安全性評價時,如全人源抗PD-L1單抗,已上市產品均最終采用食蟹猴作為其正式長毒實驗的動物種屬。  可否只選擇食蟹猴一個相關種屬進行臨床前安全性評價?

  新單抗的臨床前安全性評價需考慮動物種屬選擇問題,可選擇相關動物種屬開展臨床前研究。若僅有一種時可選擇一種動物種屬開展后續長期的重復給藥毒性試驗,但建議在早期劑量探索毒性試驗中包括第二種動物種屬的毒性研究,以確定毒性,對脫靶毒性風險評價是有意義的。

  21.注射劑一致性評價品種是否需要開展過敏、刺激、溶血試驗?

  若處方工藝發生變更的需進行研究,如已有臨床安全性數據的可不要求。

  22.《關于發布化學藥品新注冊分類申報資料要求(試行)的通告》(2016年第80號)中要求總結所進行的穩定性研究的樣品情況、考察條件、考察指標和考察結果,對變化趨勢進行分析,提出貯存條件和有效期,并與原研藥及藥典收載的同品種的要求進行比較,仿制藥的穩定性不得更差。但通常仿制企業買到參比制劑時已經過了半年多或一年,是否可以以生產日期為起始點進行參比制劑后續的穩定性研究?

  建議參照穩定性研究指導原則,對申報產品進行穩定性研究。  并未強制要求一定要與參比制劑進行穩定性對比研究。

  23.生物等效性試驗中,是否都必須進行餐前BE?

  根據《以藥動學參數為終點評價指標的化學藥物仿制藥人體生物等效性研究技術指導原則》,如果參比制劑說明書中明確說明該藥物僅可空腹服用(飯前1小時或飯后2小時服用)時,則可不進行餐后生物等效性研究。對于僅能與食物同服的口服常釋制劑,除了空腹服用可能有嚴重安全性方面風險的情況外,均建議進行空腹和餐后兩種條件下的生物等效性研究。如有資料充分說明空腹服藥可能有嚴重安全性風險,則僅需進行餐后生物等效性研究。

  24.某產品有兩個規格,處方等比例。因大規格不良反應較大,FDA允許用小規格開展BE,免大規格的BE。如申請仿制此產品,可否小規格做BE同時免大規格的BE?

  根據《以藥動學參數為終點評價指標的化學藥物仿制藥人體生物等效性研究技術指導原則》要求,若最高規格有安全性方面風險,在同時滿足如下條件的情況下,可采用非最高規格的制劑進行生物等效性研究:

 ?。ㄒ唬┰谥委焺┝糠秶鷥染哂芯€性藥代動力學特征;

 ?。ǘ┦茉囍苿┖蛥⒈戎苿┑淖罡咭幐衽c其較低規格的制劑處方比例相似;

 ?。ㄈ┦茉囍苿┖蛥⒈戎苿┳罡咭幐竦娜艹鲈囼灡容^結果顯示兩制劑溶出曲線具有相似性。建議參照指南執行。

  25.對于BCS分類不明確藥物,如何申請豁免生物等效性試驗?

  建議滲透性數據以人體數據為準,若原研說明書有相關數據,可以引用。人體數據不充分的情況下,體外滲透性數據可作為支持性數據。

  26.對于擬申請豁免生物等效性試驗的品種,注冊申報時應提交哪些研究資料?

  應根據《人體生物等效性試驗豁免指導原則》,證明這些品種的BCS分類。對于BCS1類的品種,應進行溶解度、溶出度和滲透性研究;對于BCS3類藥物,除需進行溶解度、溶出度研究外,還應處方種類一致,各組成用量相似。申請人應根據品種特點和自身資料按要求申報。

  27.2017年第100號公告《總局關于仿制藥質量和療效一致性評價工作有關事項的公告  》第八條規定:對上市前按照與原研藥品質量和療效一致性原則申報和審評的品種,申請人應評估是否滿足現行一致性評價技術指導原則要求。經評估達到要求的,申請人可向國家食品藥品監督管理總局提出免于參加一致性評價的申請,國家食品藥品監督管理總局將按照現行一致性評價技術要求,對原注冊申報資料審評,重點審核其真實性和完整性。符合該條的已上市注射劑,通過何種途徑申報免于一致性評價?

  對于申請豁免進行質量和療效一致性評價的,可按補充申請進行申報。

  28.按照新注冊分類申報的注冊申請,獲批后是否還需要再次申報一致性評價?

  對于新注冊分類新藥,本身具有安全性和有效性的證據,不需要進行一致性評價,上市后納入《中國上市藥品目錄集》;對新注冊分類仿制藥,已按照與原研藥質量和療效一致性的原則受理和審評審批,不需要重復進行一致性評價,上市后納入《中國上市藥品目錄集》。

  29.不符合BE備案范圍的已上市品種,申報一致性評價的途徑?

  根據2015年第257號關于化學藥生物等效性試驗實行備案管理的公告,屬于附件中第一條(二)項下的化學藥,如擬開展一致性評價,應首先按照《藥品注冊管理辦法》申報普通的補充申請,待批準后進行臨床研究,完成臨床研究后申報一致性評價。

  30.對于化學藥品糖衣片增加素片規格,是否按照增加規格申報?

  此類變更,  建議按照變更處方工藝申報。

  31.仿制藥一致性評價選用參比制劑是否必須與國家總局推薦的參比制劑一致?

  仿制藥一致性評價選用參比制劑不必與總局發布的參比制劑完全一致。申請人可按照總局《已發布參比制劑有關事宜說明》(2017年8月18日)選擇視為等同產品作為參比制劑。申請人如按上述原則難以判斷或不可視為等同,但有適宜的證據認為可視為等同的,可以公文形式向一致辦提出困難和擬解決方式,提供詳細的品種信息和相關資料,一致辦將與企業就品種具體情況予以討論。

  32.已取得臨床批件產品在進行BE前改變工藝,是否會影響臨床批件的有效性?

  取得BE臨床批件后,如發生工藝變更,若批件中沒有特殊要求,僅開展BE研究一般不影響臨床批件有效性。

  33.關于藥品仿制研究過程中,申請人買到參比制劑時其有效期已經過了一定時間,無法做到以生產日期為起始點進行參比制劑后續的穩定性研究?

  《總局關于發布化學藥品新注冊分類》要求總結所進行的穩定性研究的樣品情況、考察條件、考察指標和考察結果,對變化趨勢進行分析,提出貯存條件和有效期,并與原研藥及藥典收載的同品種的要求進行比較,仿制藥的穩定性不得更差。

  34.在中國開展國際多中心臨床試驗可否采用境外上市藥品作對照藥物?

  對于境外上市藥品,如中國境內已有或曾有同品種上市的,申請人可通過一次性進口的方式用于臨床試驗作為對照藥物;其他情形,一般需按注冊程序申報后方可用于臨床試驗。

  35.生物類似藥中國申請國際多中心臨床,是否需要藥品證書(CPP)?

  《關于調整進口藥注冊管理有關事項的決定  》規定,除預防用生物制品外,在中國進行國際多中心藥物臨床試驗的,允許同步開展I期臨床試驗,取消臨床試驗用藥物應當已在境外注冊,或者已經進入II期或III期臨床試驗的要求。

  36.關于臨床試驗批件轉讓后臨床登記問題

  需由原臨床批件持有者在平臺進行預登記,預登記成功后,需進行變更申辦者操作。詳請參見臨床試驗登記平臺“幫助與鏈接”頁面的平臺使用說明。

  37.關于原研原料藥難以獲得,如何開展仿制原料藥與原研原料藥的對比研究

  原則上,原料藥需與原研原料藥進行質量對比研究。如原研原料藥實在無法獲得,可按ICH雜質研究指南進行全面的雜質研究,關聯制劑可與原研制劑進行質量對比。

  38.新藥研發過程中存在雜質限度變化情況,如何進行非臨床藥理毒理橋接研究?

  人體試驗中的雜質總量在動物試驗結果中有相應數據支持。若需開展動物試驗,參照ICH  的 Q3,通常為14-90天的重復給藥毒性試驗。

  39.仿制藥企業購買參比制劑后,參比制劑的生產商和持證商均發生了變化,是否需重新購買研究?

  從生命周期管理和風險控制的角度,申請人應對參比制劑的生產商和持證商變化后的情況進行研究和評估,根據評估結果判定是否需要重新購買參比制劑。

  40.數字認證證書如何開通?開通后如何使用?

  請參照藥審中心網站發布的相關通知辦理,相關通知鏈接如下: 

 ?。ㄒ唬?新版CDE網站《申請人之窗》頻道將采用實名身份驗證和CA單位數字證書認證安全機制

 ?。╤ttp://www.cde.org.cn/news.do?method=largeInfo&id=312712)

 ?。ǘ╆P于新版CDE網站《申請人之窗》頻道辦理實名身份驗證的通知

 ?。╤ttp://www.cde.org.cn/news.do?method=largeInfo&id=312720)

 ?。ㄈ╆P于“實名身份驗證”基礎上辦理CA單位數字證書的通知

 ?。╤ttp://www.cde.org.cn/news.do?method=largeInfo&id=312721)

  41.在生物等效性試驗設計時,在同一個生物等效性試驗方案中,空腹與餐后使用的參比制劑或受試制劑,能否不是同一批號的樣品?

  在生物等效性試驗設計時,同一個試驗中如餐后或者空腹應采用同一批次藥品進行試驗。

  42.CAR-T類產品已有臨床試驗數據是否可以免除非臨床試驗?

  非臨床研究評價的目的是為了評估并管控擬定臨床方案的風險以保障受試者安全,如果已有臨床數據經過評估后可保證臨床受試者安全性,CAR-T產品IND期間的非臨床研究可以本著具體品種具體分析的原則免除不必要的動物試驗。

  43.化學藥生物等效性試驗備案資料中穩定性研究的要求

  按照BE備案的相關規定:應提供三批中試以上規模自制樣品的穩定性研究數據,試驗樣品包括但不僅限于中試放大批以及生物等效性試驗批樣品。應提供至少三個月加速與長期留樣研究數據。在生物等效性試驗期間繼續進行以上樣品進行加速與長期留樣穩定性研究。

  44.在生物等效性試驗設計時,對于高變異藥物,可根據參比制劑的個體內變異,將等效性評價標準作適當比例的調整,該如何操作?

  可以參照美國FDA相關指南中推薦的參比制劑校正的平均生物等效性(reference-scaled average bioequivalence,RSABE)統計方法設計試驗,但是在采用RSABE法前需結合既往研究或文獻報道,分析造成藥物制劑高變異特征的原因,論證和評估采用RSABE法進行生物等效性研究的適用性。并在臨床試驗方案及統計學計劃書中明確說明所使用的統計方法。

  45.關于尚未公布參比制劑的品種,企業申請備案后國家公布參比制劑的有關事宜

  對于尚未公布參比制劑的品種,藥審中心將根據100號公告的參比制劑遴選原則,根據企業備案情況,定期組織專家討論,同時結合同品種新仿制藥的審評,定期公布參比制劑。

  46.對于CFDA公布的289基藥目錄中可豁免或者簡化人體生物等效性試驗(BE)品種名單(征求意見稿)中提出可以“采用藥學一致性評價方法,BE豁免”情形:1、已經明確用藥學一致性評價的方法,那是否還需要按照《人體生物等效性研究豁免指導原則》的要求提交高溶解性數據和高滲透性數據?2、如果需要提交高滲透性研究資料,那么,人體藥代動力學研究是否必須提交?使用原研說明書中的藥代研究數據是否可以?3、是否必須提供輔料對吸收的影響?

  1.對于按照BCS 1類申請豁免的品種,需要按照《人體生物等效性試驗豁免指導原則》,提交溶解性和滲透性資料;

  2.人體藥代動力學研究是證明高滲透性最直觀有效的方法,原研說明書的人體藥代數據可作為藥物滲透性的依據之一,當人體藥代動力學數據不充分時 ,體外滲透性試驗如Caco-2試驗數據也可作為支持性證據。必要時,還應提供額外的文獻資料進行佐證。

  3.按照BCS1類申請豁免的品種,當輔料種類和用量與參比制劑不一致時,需提供數據證明輔料對吸收產生的影響。

  47.國外上市國內未上市藥品用于臨床試驗的要求與程序是什么?

  根據2016年《關于研制過程中所需研究用對照藥品一次性進口有關事宜的公告》規定,對于境外上市但境內未上市的藥品,如擬用于臨床試驗可以申請一次性進口,進口后檢驗合格方可用于臨床試驗。生物制品臨床比對研究用的參照藥,應在我國批準注冊,按生物類似藥批準的產品原則上不可用作參照藥。

  48.進口藥品再注冊,可以同時合并申請變更持證商和生產廠地址嗎?

  根據《關于進口藥品再注冊有關事項的公告》(國食藥監注[2009]18號)要求,“進口藥品再注冊不應同時申報改換產地、增加藥品規格的補充申請,改換產地、增加藥品規格必須按照補充申請的程序單獨申報?!?/p>

  49.制劑所用原料藥質量標準變更怎么申報?

  原料藥應按照2017年146號公告要求進行登記,制劑應充分評估原料藥變更對制劑的影響,按《藥品注冊管理辦法》附件4要求申報補充申請。

  50.法國藥品和保健產品安全局(ANSM)網站電子版的GMP證書能否認可?

  現階段,認可法國藥品和保健產品安全局(ANSM)出具的電子版GMP證書。

  51.進口藥品申報時,以美國FDA出具的藥品GMP核查信作為藥品生產企業符合藥品生產質量管理規范證明文件的具體要求是什么?

  進口藥品受理時,認可境外監管機構GMP核查信遞交形式,藥品生產企業相關信息應與所申報信息一致,須經所在國公證機關公證及駐所在國中國使領館認證。

  52.生物制品從國外原研藥廠技術轉移到國內是否還需要重新做非臨床試驗?

  對于生物制品的變更,申請人應從技術層面給予充分的評估和驗證,可比性研究是生物制品變更評價的基礎和成功的關鍵。目的在于通過收集相關技術資料對比分析確認變更有沒有對生物制品的質量、安全性和有效性產生不利影響。  如果變更前后的產品的生產工藝、質量特性分析和穩定性研究足以證明可比性,則無需對變更后產品實施非臨床或臨床研究。  當質量分析對比結果不被接受或變更前后產品出現較大差異或可比性研究項目存在欠缺,無法通過非臨床研究證實變更對產品安全性、有效性產生的影響時,需要進行橋接性或確證性的臨床試驗。證明可比性并不意味著產品的質量屬性在場地變更前后是完全等同的,但應該是高度相似的,并且依據現有的知識和研究結果足以預期其在產品質量屬性方面的差異不會對產品的安全性和有效性產生任何不良影響。

  53.BE試驗用樣品生產時,企業是否必須已取得該生產線的GMP證書?藥品生產許可證是否必須已包含相應品種?

  根據當前法規和技術指南要求,BE試驗用樣品應在該制劑的實際生產線或符合GMP要求的中試及以上規模車間生產,試驗制劑的制備規模應達到中試以上,采用的處方工藝應與大生產一致,制備過程應嚴格執行GMP要求。

  54.栓劑品種是否每個包裝盒內的單獨劑量的栓劑都要求打上批號?

  目前法規對此沒有明確規定,但從管理使用和風險控制等角度,建議將批號標識在各級包裝單元上,包括最小包裝單元。

  55.關于進口注冊中允許藥品上市銷售證明文件的具體要求

  根據《藥品注冊管理辦法》(局令第28號)以及《總局關于發布化學藥品新注冊分類申報資料要求(試行)的通告》(2016年  第80號)要求,“未在生產國家或者地區獲準上市銷售的,可以提供持證商總部所在國或者地區藥品管理機構出具的允許藥品上市銷售及該藥品生產企業符合藥品生產質量管理規范的證明文件?!?/p>

  56.關于放射性藥品立項的法規要求

  依據《國務院關于第四批取消和調整行政審批項目的決定》國發[2007]33號附件1  第92項,已取消放射性藥品研制立項。

  57.關于非臨床試驗委托研究的要求

  按照《藥品注冊管理辦法》(局令第28號)第二十四條規定,申請人委托其他機構進行藥物研究或者進行單項試驗、檢測、樣品的試制等的,應當與被委托方簽訂合同,并在申請注冊時予以說明。因此申請表中應當填寫全部的委托研究機構。具體申報資料要求,按照《總局關于發布藥品注冊受理審查指南(試行)的通告》(2017年第194號)附件中相應內容執行。

  58.關于進口產品多個包裝廠的申報

  申請人可在申請表中機構3(進口藥品國外包裝廠)一欄可填寫多個包裝廠名稱和地址,各包裝廠中間用分號間隔以示區別。

  59.關于臨床試驗登記與信息公示的要求

  凡在我國進行的臨床試驗(含生物等效性試驗、藥代動力學試驗、I、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期試驗等)的,均應登陸信息平臺,按要求進行臨床試驗登記與信息公示。已開展臨床試驗的申請,提出后續注冊申請時應同時提交按照《關于藥物臨床試驗信息平臺的公告》(第28號)要求已進行臨床試驗登記與信息公示的相關材料。符合257號公告的生物等效性試驗,應按照要求在相應平臺進行備案。

  60.關于審評過程中聯系方式變更的辦理

  按照《關于進一步規范藥品注冊受理工作的通知》(2015年第  122號)要求,在審評過程中,藥品注冊申請的申請人機構更名(主體不變)、聯系方式變更(僅限于申請人聯系電話、傳真、電子郵箱地址的變更)、注冊地址變更(不改變生產地址)、擬使用商品名稱增加或改變的,由原受理部門審核后通知藥品技術審評機構。

  61.關于申請核銷商品名稱的申報方式

  按照《關于進一步規范藥品注冊受理工作的通知》(2015年第  122號)要求,應按補充申請申報,按照《藥品注冊管理辦法》附件藥品補充注冊申請注冊事項第36項辦理,并應符合《關于辦理撤銷商品名補充申請有關事項的通知》(食藥監辦注[2012]130號)相關要求。

  62.關于已上市眼用制劑增加單劑量裝量規格的申報方式

  按照《關于進一步規范藥品注冊受理工作的通知》(2015年第  122號)要求,眼用制劑申請變更最小制劑單位裝量,應按補充申請申報,按照《藥品注冊管理辦法》附件4藥品補充申請注冊事項第5項的程序和要求辦理。

  63.關于根據藥品批準文件要求完成上市后相關技術研究的申報方式

  按照《關于進一步規范藥品注冊受理工作的通知》(2015年第  122號)要求,此類情形應按補充申請申報,按照《藥品注冊管理辦法》附件4藥品補充申請注冊事項第18項辦理。

  64.按藥品管理的藥械組合產品有哪些?

  按照《關于藥械組合產品注冊有關事宜的公告》(2009年第  第16號)規定,含抗菌、消炎藥品的創口貼、中藥外用貼敷類產品等,屬于以藥品為主的藥械組合產品,按藥品進行注冊管理。

  65.按醫療器械管理的藥械組合產品有哪些?

  按照《關于藥械組合產品注冊有關事宜的公告》(2009年第  第16號)規定,帶藥物涂層的支架,帶抗菌涂層的導管、含藥避孕套、含藥節育環等,屬于以醫療器械為主的藥械組合產品,按醫療器械進行注冊管理。

  66.關于未在國內上市的藥械組合產品的申報問題

  按照《關于藥械組合產品注冊有關事宜的公告》(2009年第  第16號)規定,擬申報注冊的藥械組合產品,如該類產品尚未在中國獲準上市,申請人應當在申報注冊前,向行政受理服務中心申請產品屬性界定,根據產品屬性審定意見,申報藥品/醫療器械注冊申請,并在申請表中注明“藥械組合產品”。為引導申請人合理申報,總局定期公布藥械組合產品的界定結果,申請人可進行參考。

  67.關于藥物臨床試驗數據自查核查范圍問題

  按照《總局關于調整藥品注冊受理工作的公告》(2017年第  134號)規定:“集中受理后,國家食品藥品監督管理總局新受理的藥品注冊申請,根據藥品技術審評中的需求,由國家食品藥品監督管理總局食品藥品審核查驗中心統一組織全國藥品注冊檢查資源實施現場檢查,并不再列入2015年7月以來國家食品藥品監督管理總局開展的藥物臨床試驗數據自查核查范圍?!奔惺芾砬暗淖陨暾?,依然屬于2015年7月以來國家食品藥品監督管理總局開展的藥物臨床試驗數據自查核查范圍。

  68.關于原輔包關聯申報的制劑申請表填報問題

  申請人應在制劑申請表“同品種已被受理或同期申報的原料藥、制劑或不同規格品種”  項填寫該制劑已被受理或關聯審批的原料藥、輔料、藥包材、制劑或不同規格品種的受理號/登記號及名稱。完成臨床研究申請上市的申請,還需填寫原臨床申請受理號、臨床試驗批件號、臨床試驗登記號或生物等效性試驗備案號等。

  69.用于肌肉注射的狂犬病人免疫球蛋白2步病毒滅活工藝是否必需?

  根據現有指導原則要求,需要采用2步病毒滅活工藝。

  70.現行《生物制品生產工藝過程變更管理技術指導原則》為2005年頒布的,有關生物制品生產工藝過程變更是否有其他指導原則可以參考?

  有關生物制品生產工藝過程變更可參考ICH Q5E指南。

  71.按生物制品1類申報的品種,取得臨床批件后Ⅰ期臨床樣品生產時可否更換培養基的生產廠家?

  根據現有指導原則要求,如需更換培養基的生產廠申請人應重新申報。

  72.BE試驗中由于女性受試者招募困難,可否僅采用男性受試者進行BE試驗?

  《以藥動學參數為終點評價指標的化學藥物仿制藥人體生物等效性研究》指導原則對于受試者的規定:應涵蓋一般人群的特征,包括年齡、性別等。如果研究藥物擬用于兩種性別的人群,一般情況下,受試者應有適當的性別比例。

  73.《國家食品藥品監督管理總局關于化學藥生物等效性試驗實行備案管理的公告》(2015年第257號)中“注冊申請人開展生物等效性試驗前30天,應當在國家食品藥品監督管理總局指定的化學藥BE試驗備案信息平臺進行化學藥BE試驗備案,按要求提交備案資料”中,30天是自然日還是工作日?申請人在獲得備案號后30天,如總局無意見即可自行開展BE試驗嗎?

  《國家食品藥品監督管理總局關于化學藥生物等效性試驗實行備案管理的公告》(2015年第257號)中關于備案時間的30天要求為自然日,備案成功并獲得備案號30天后企業即可自行開展試驗。

  74.進口藥的BE試驗是否可以在BE備案平臺進行備案?

  符合《國家食品藥品監督管理總局關于化學藥生物等效性試驗實行備案管理的公告》(2015年第257號)規定范圍的進口藥品注冊申請可以進行BE備案。

  75.注冊申請審評期間如何申請撤回?

  國產注冊申請應請向省局提出撤回申請,由省局把撤回申請和省局意見單一并轉送藥審中心;進口注冊申請應向總局提出撤回申請,由總局把撤回申請轉藥審中心。

  76.“申請人之窗”顯示注冊申請已經完成技術審評,為何一直處于文件制作狀態?

  為兼顧公平和效率,藥審中心對注冊申請實施同品種集中審評和按進中心時間先后順序放行的管理方式,審評團隊可不按申報順序實施品種集中審評,完成審評后由業務管理處按同審評序列注冊申請的申報時間順序制作送簽文件和放行。因此,申報時間靠后但先完成審評的注冊申請,需等待排在其前面的任務完成后才能轉入下一環節。納入優先審評程序的注冊申請不受按序放行的限制,各環節均應第一時間處理。

  77.中藥增加適應癥或適用人群等需要開展臨床試驗的補充申請,是否需要在第一次提交補充申請的時候提交臨床試驗數據?

  第一次提交補充申請時不要求必須提交臨床試驗數據,經審評后如需開展臨床試驗的,由藥審中心發出臨床批件,申請人可在獲得臨床批件后開展臨床試驗,完成臨床試驗后按照補充申請再次申報。

  78.中藥中試研究樣品的制備是否需要在有GMP證書的車間生產?

  對中試樣品制備的車間,不要求必須有GMP證書。

  79.中藥制劑可否用補充申請方式在原有糖型制劑基礎上增加無糖型規格?

  中藥制劑有糖型改為無糖型屬于輔料的變更,不屬于增加規格,兩者只能保留其一,不能通過補充申請途徑增加。

  80.審評與臨床試驗數據核查之間的先后順序是如何銜接的?

  臨床核查按照總局《關于印發藥物臨床試驗數據核查工作程序(暫行)的通知》(食藥監藥化管〔2016〕34號)執行。藥審中心定期向總局核查中心更新需要臨床試驗數據核查的注冊申請名單,其中納入優先審評程序的建議作為第一優先級安排核查,已經完成各項審評工作等待匯總臨床核查結果的建議作為第二優先級安排核查,其他注冊申請則按序核查;同一優先級的注冊申請則建議按照注冊申請轉入藥審中心的時間先后順序安排核查。

  81.發補通知中要求進行質量標準復核或檢驗時,藥品檢驗機構無法在補充資料規定期限內完成檢驗工作,該如何處理?

  申請人應在補充資料規定的期限內向藥審中心提交除檢驗報告(質量復核報告或檢驗報告)以外的其他資料、藥品檢驗機構樣品接收單,檢驗報告由檢驗機構在完成檢驗工作后報送藥審中心,藥審中心會在收到質量復核報告或檢驗報告后啟動審評任務。

  82.如何在審評過程中補充穩定性研究資料?

  對尚未完成審評的注冊申請,申請人可以通過公文方式向藥審中心補充提交穩定性研究數據;對已完成審評的品種,不再接收此類資料。

  83.如何變更待審評注冊申請的聯系人、公司名稱?

  根據食品藥品監管總局《關于進一步規范藥品注冊受理工作的通知》(食藥監藥化管〔2015〕122號  )  ,在審評過程中藥品注冊申請的申請人機構更名(主體不變)、聯系方式變更(僅限于申請人聯系電話、傳真、電子郵箱地址的變更)、注冊地址變更(不改變生產地址)、擬使用的商品名稱增加或改變的,由原受理部門(省局注冊處或總局受理中心)審核后通知藥品技術審評部門。

  84.申請溝通交流會議的進度以及程序?

  根據《總局關于發布藥物研發與技術審評溝通交流管理辦法(試行)》(2016年第94號),申請人可通過藥審中心網站“申請人之窗”提交“溝通交流會議基本信息表”及“溝通交流會議資料”,藥審中心項目管理人負責組織會議申請的審核、籌備溝通交流會議,確定日期、地點、內容、參會人員等信息。

  85.待審評品種屬于應進行臨床試驗數據自查核查范圍的,但“申請人之窗”未標記需臨床試驗核查,也未納入總局公告,該如何處理?

  發現此類情況,申請人可通過“申請人之窗”一般性技術問題咨詢通道提出,或郵件向項目管理人反映,或向藥審中心提交公文說明。

  86.《國家食品藥品監督管理總局關于調整部分藥品行政審批事項審批程序的決定》(總局令第31號)發布后,再注冊期間的臨時進口是否也由藥審中心審批?

  臨時進口申請不屬于總局31號文調整審批程序的范圍,應按原程序申報和審批。

  87.口服固體制劑產品已獲得臨床批件,已完成工藝改進等研究工作,現擬開展生物等效性試驗,是否必須進行生物等效性試驗備案后才能開展?

  已獲得臨床試驗批件且臨床試驗批件在有效期內的,可直接開展生物等效性試驗,不必進行生物等效性試驗備案。

  88.國內首家品種報生產時能否申報商品名?

  藥品商品名的申報應符合《關于進一步規范藥品名稱管理的通知》(國食藥監注[2006]99號)的要求。

  89.臨床試驗樣品、對照品的制備、選擇與檢驗有什么要求?

  臨床試驗樣品應按照GCP中對試驗藥物管理相關條款及《藥品注冊管理辦法》(28號令)第36條規定執行。

  90.改劑型品種必須得體現具有明顯的臨床優勢嗎?臨床優勢應體現在哪些方面?

  根據化藥注冊分類改革工作方案(2016年第51號),改劑型品種屬于改良型新藥,與原劑型相比必須有明顯的臨床優勢,主要體現在比原劑型在有效性、安全性等方面有優勢。

  CDE新增11個常見一般性技術問題解答

  2023年6月12日,CDE新增11個常見一般性技術問題解答:

  https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/07edef25f1e7354bfd8490baa0ce056b

  問題1:藥品上市許可申請審評期間藥品注冊申請人主體發生變更的,申請表“申請事項分類”應如何勾選?

  依據《藥品注冊申請審評期間變更工作程序(試行)》,藥品上市許可申請審評期間藥品注冊申請人主體發生變更的,受讓方應當向藥審中心提出補充申請。中藥品種申請表中“申請事項分類”應選擇“其他”項,化藥和生物制品應選擇“國家藥品監管部門規定需要審批的其他事項”。

  問題2:撰寫《化學藥品I期臨床試驗申請藥學研究信息匯總表》時需關注哪些問題?

  "為指導化學藥品創新藥研發,國家藥監局藥審中心2020年11月12日發布《化學藥品創新藥I期臨床試驗申請藥學共性問題相關技術要求》和《化學藥品I期臨床試驗申請藥學研究信息匯總表(修訂版,以下簡稱藥學信息匯總表)》(2020年第40號)。近期,在審評工作中發現申請人提交的藥學信息匯總表存在信息缺失等問題。為提高新藥研發與審評效率,提高申報資料質量,建議撰寫藥學信息匯總表時關注以下方面:(1)建議撰寫“原料藥合成化學反應式、精制方法及現有試制規?!睍r,列出臨床樣品制備過程(包括起始原料制備過程)中的有毒有害溶劑/試劑等,并總結其殘留研究情況和控制情況。(2)建議撰寫“原料藥合成化學反應式、精制方法及現有試制規?!睍r,提供起始原料相關資料,包括來源、制備路線工藝、內控標準和代表批次檢測結果。(3)建議撰寫“關鍵批分析數據”時,對動物安全性研究樣品及擬進行人體試驗用樣品進行列表分析比較(如:明確安全性研究樣品的制備方法、所用原料藥粒度和晶型等信息),如有差異需討論差異可能對臨床安全性造成的影響。(4)建議撰寫“制劑處方組成、工藝描述及現有試制規?!睍r,提供制劑輔料種類和用量的安全性依據。(5)建議撰寫“制劑穩定性總結”時,對于臨床使用前需要稀釋配制的藥物,總結配伍穩定性研究結果。建議申請人按照要求,撰寫藥學研究信息匯總表,與申報資料一并提交。"

  問題3:電子申報資料中涉及原料藥保密部分資料如何提交?

  原料藥保密部分資料可由境外企業直接郵寄到藥品審評中心,但需與制劑申報資料同期申報、進行關聯,光盤封面按《關于藥品注冊申請電子申報有關事宜的通知》要求準備,同時需注明資料類型為保密資料。

  問題4:申請適用附條件批準等優先審評審批程序的,可否在提出藥品上市許可申請前提出優先審評審批申請?

  《藥品注冊管理辦法》第六十九條規定“申請人在提出藥品上市許可申請前,應當與藥品審評中心溝通交流,經溝通交流確認后,在提出藥品上市許可申請的同時,向藥品審評中心提出優先審評審批申請。符合條件的,藥品審評中心按照程序公示后納入優先審評審批程序?!苯Y合藥品審評審批工作實際,申請人可在提出藥品上市許可申請前提出優先審評審批申請,建議申請人在收到溝通交流反饋意見后盡快提出優先審評審批申請?!?/p>

  問題5:申請溝通交流時,預約咨詢申請表中擬溝通交流的學科該如何選擇?

  《藥品注冊管理辦法》第十六條規定“申請人在藥物臨床試驗申請前、藥物臨床試驗過程中以及藥品上市許可申請前等關鍵階段,可以就重大問題與藥品審評中心等專業技術機構進行溝通交流?!币虼?,申請人應基于擬溝通的問題科學分析可能涉及的學科專業,盡量正確且全面勾選,如對于臨床試驗關鍵階段的溝通交流,如擬溝通問題涉及臨床、統計、臨床藥理等多個專業,應全面勾選”

  問題6:關聯審評是否需要使用同一個YPD申請編號?

  關聯審評不能使用同一個申請號,同一個申請編號只適用于同品種相同申請事項不同規格或包裝規格分別填寫申請表并共用申報資料的情形,否則將影響后續資料管理及審評利用等環節。

  問題7:申請表如何進行電子簽章?

  按照《國家藥監局關于實施藥品注冊申請電子申報的公告》(2022年第110號)以及藥審中心《關于藥品注冊申請電子申報有關事宜的通知》要求,申請人或注冊代理機構需對申請表進行電子簽章。其中,對于境內生產藥品注冊申請,生產企業需同時對申請表進行電子簽章。

  問題8:補充申請是否需要提交核查光盤?

  除直接行政審批的補充申請等不涉及核查的申請外,申請人還需同時提交1套完整的電子申報資料光盤(含臨床試驗數據庫,如適用)供核查使用。

  問題9:小微企業證明文件如何提交?

  對符合《中小企業劃型標準規定》(工信部聯企業〔2011〕300號)條件的注冊申請人,需提交企業的工商營業執照副本復印件、上一年度企業所得稅納稅申報表(須經稅務部門蓋章確認)或上一年度有效統計表(統計部門出具)原件。對于多家申請人聯合進行申報的,需同時滿足小微企業要求。

  問題10:中藥是否可以在中國上市藥品專利信息登記平臺進行相關專利登記?中藥同名同方藥是否需要進行相關專利聲明?

  根據《國家藥監局 國家知識產權局關于發布<藥品專利糾紛早期解決機制實施辦法(試行)>的公告》(2021年第89號)附件1第十二條的要求,中藥上市許可持有人按照本辦法第二條、第三條、第四條、第七條進行相關專利信息登記,中藥同名同方藥申請人按照本辦法第六條進行相關專利聲明。

  問題11:藥品上市許可持有人變更是,同一品種有不同規格的,是否需要一次性轉讓?

  藥品上市許可持有人變更時,同一品種有不同規格的,所有規格應當一次性變更為同一藥品上市許可持有人。


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